Estágio de desenvolvimento de células progenitoras neurais transplantadas influencia resultados anatômicos e funcionais após lesão medular em camundongos

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 544 (2023) Cite este artigo

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O transplante de células progenitoras neurais (NPC) é uma estratégia terapêutica promissora para a substituição de neurônios perdidos após lesão medular (LM). No entanto, como a composição celular do enxerto influencia a regeneração e a sinaptogênese das populações de axônios do hospedeiro, ou a recuperação das funções motoras e sensoriais após a lesão medular, é pouco compreendido. Transplantamos NPCs da medula espinhal com desenvolvimento restrito, isolados de embriões de camundongos E11.5-E13.5, em locais de SCI de camundongos adultos e analisamos o crescimento de axônios de enxertos, composição celular, regeneração de axônios do hospedeiro e comportamento. Os enxertos em estágio inicial exibiram maior crescimento axônico, enriquecimento para interneurônios ventrais da medula espinhal e interneurônios espinhais do Grupo-Z e regeneração aprimorada do axônio hospedeiro 5-HT+. Enxertos de estágio posterior foram enriquecidos para subtipos interneuronais do corno dorsal tardios e interneurônios espinhais do Grupo N, suportaram crescimento interno de axônio CGRP+ hospedeiro mais extenso e hipersensibilidade térmica exacerbada. A função locomotora não foi afetada por nenhum tipo de enxerto de NPC. Esses achados mostram o papel da composição celular do enxerto da medula espinhal na determinação dos resultados anatômicos e funcionais após a lesão medular.

A lesão da medula espinhal resulta em perda imediata e permanente de neurônios da medula espinhal, frequentemente causando disfunção neurológica ao longo da vida, incluindo, entre outros, paralisia, perda de sensibilidade, disfunção autonômica e dor neuropática crônica1,2,3. O transplante de células progenitoras neurais é visto como uma estratégia de substituição neuronal promissora com potencial para regenerar circuitos neurais e melhorar os resultados funcionais após SCI4,5. De fato, nas últimas décadas, houve vários ensaios clínicos avaliando o potencial terapêutico do transplante de células-tronco e progenitoras neurais para o tratamento de SCI em humanos6,7,8,9,10,11. Apesar do avanço nos ensaios clínicos, é extremamente necessária uma caracterização adicional da biologia do enxerto e do mecanismo terapêutico. Por exemplo, embora tenha sido demonstrado que os enxertos de NPC da medula espinhal são preenchidos com diversos subtipos neuronais12,13,14,15,16,17,18,19, ainda é pouco compreendido como a composição celular do enxerto influencia a regeneração dos axônios do hospedeiro e resultados após SCI.

Nas últimas quatro décadas, muito conhecimento foi obtido a partir de estudos experimentais com roedores, transplantando NPCs da medula espinhal fetal de roedores19. Essas células são expostas a sinais normais de desenvolvimento e se diferenciam em vários subtipos neuronais endógenos da medula espinhal após o transplante12,13,14,15,16,17,18,20,21,22,23, tornando-as uma fonte de células padrão ouro para caracterizar biologia do enxerto/hospedeiro em estudos de transplante celular. Um estudo de 1983 de Reier, Perlow e Guth foi o primeiro a demonstrar a sobrevivência e o potencial neurogênico de enxertos de tecido sólido da medula espinhal fetal de ratos, derivados dos dias embrionários 12 a 17 (E12-E17), após o transplante no sistema nervoso central adulto lesionado. sistema (SNC)24. Devido à sua sobrevivência a longo prazo e diferenciação neural, concluiu-se que os embriões E14-E15 são a "fonte mais ideal" para transplantes de medula espinhal em comparação com enxertos em estágio avançado24. Com base em uma pesquisa da literatura de 70 estudos de transplante de NPC da medula espinhal de roedores fetais, a medula espinhal de rato E14 (em desenvolvimento equivalente a E12,5 em camundongos25) continua sendo a fonte mais comumente usada de tecido doador de NPC, com 86,6% desses estudos utilizando células derivadas de esta fase embrionária (Tabela 1). Apesar desse uso generalizado de uma única idade de desenvolvimento de tecido doador, a neurogênese da medula espinhal ocorre em um período de cinco dias no roedor26,27. Populações distintas de neurônios da medula espinhal nascem em intervalos diferentes dentro do período de neurogênese, com abundância variável das 11 populações progenitoras ao longo do tempo26. Isso levanta a possibilidade de que o transplante de NPCs obtidos em dias distintos dentro do período neurogênico possa produzir enxertos com diferentes composições de subtipos neuronais.