Propriedades angiogênicas aprimoradas do sangue do cordão umbilical preparado por células estromais OP9 melhora os déficits neurológicos no modelo de camundongo com infarto cerebral

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 262 (2023) Citar este artigo

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O transplante de sangue de cordão umbilical (UCB) mostra efeitos pró-angiogênicos e contribui para a melhora dos sintomas em modelos animais de infarto cerebral. No entanto, o efeito de tipos específicos de células dentro de uma população heterogênea de SCU ainda é controverso. OP9 é uma linha celular estromal utilizada como células alimentadoras para promover a diferenciação hematoendotelial de células-tronco embrionárias. Portanto, investigamos as mudanças nas propriedades angiogênicas, mecanismos subjacentes e impacto nas deficiências comportamentais causadas por infarto cerebral em SCU co-cultivado com OP9 por até 24 h. No ensaio de formação de rede, apenas estruturas de rede formadas por UCB pré-condicionadas com OP9. O sequenciamento de RNA de célula única e a análise de citometria de fluxo mostraram uma mudança fenotípica proeminente em direção a M2 na fração monocítica do SCU pré-condicionado OP9. Além disso, o transplante de UCB pré-condicionado com OP9 em modelos de camundongos de infarto cerebral facilitou a angiogênese nas lesões peri-infarto e melhorou os sintomas associados. Neste estudo, desenvolvemos um método forte, rápido e viável para aumentar as características pró-angiogênicas de proteção de tecido M2 do SCU usando OP9. O efeito melhorador do SCU pré-condicionado com OP9 in vivo pode ser parcialmente devido à promoção da angiogênese inata em lesões peri-infarto.

O infarto cerebral é uma das principais causas de incapacidade permanente e morte. Atualmente, os trombolíticos intravenosos e a terapia de recanalização endovascular são amplamente empregados na fase aguda para prevenir a penumbra isquêmica. No entanto, essas terapias têm janelas de tempo estreitas e as indicações terapêuticas são limitadas a uma população específica de pacientes1. Portanto, a inovação terapêutica para o infarto cerebral é necessária e altamente exigente.

Em comparação com as terapias de reperfusão convencionais, espera-se recentemente que a terapia celular seja uma terapia mais amplamente aplicável para infarto cerebral no futuro2, porque tem o potencial de melhorar os sintomas associados mesmo quando administrada durante as fases subaguda ou crônica3.

Estudos anteriores sugeriram que o sangue do cordão umbilical (SCU) e o sangue periférico adulto (PB) contêm uma certa fração mononuclear que pode se acumular nos locais de angiogênese ativa e contribuir para a neovascularização4,5. Asahara et al. descreveu pela primeira vez que a população de células hematopoiéticas CD34+ separadas de células mononucleares derivadas de PB humanas (PB-MNCs) poderia produzir células fusiformes com o marcador hematopoiético universal CD45 por plaqueamento em placas revestidas com fibronectina e poderia promover a neovascularização em um modelo de isquemia do membro traseiro6 . Resultados semelhantes foram relatados por Kalka et al. usando células mononucleares aderentes primárias sem triagem de CD347.

Desde então, a população de células pró-angiogênicas dentro da população heterogênea da fração de células mononucleares tem sido extensivamente investigada. Células monocíticas CD14+CD45+ em progenitores hematopoiéticos CD34+CD45+ em SCU ou PB mostraram formar aglomerados celulares semelhantes aos relatados por Asahara8, enquanto alguns outros estudos relataram que a fração monocítica CD34-CD14+ de PB tinha características semelhantes9,10. Enquanto isso, foi demonstrado que uma população de células pró-angiogênicas se origina de progenitores mieloides e progenitores granulócitos-macrófagos11. Esses achados estão de acordo com a noção bem conhecida de que os monócitos têm uma variedade de fenótipos funcionais diferentes (ou seja, M1 e M2) e que os monócitos M2 estão associados à angiogênese12, bem como à promoção da neurogênese, brotamento axonal e remielinização13, enquanto o M1 os monócitos são pró-inflamatórios e medeiam o dano tecidual.

De fato, essas frações celulares demonstraram facilitar a revascularização de tecidos isquêmicos, como o membro posterior isquêmico e no infarto do miocárdio14,15. Além disso, sabe-se que a angiogênese está positivamente correlacionada com a recuperação neurológica após infarto cerebral16. Vários estudos demonstraram que o transplante de SCU apresentou efeitos pró-angiogênicos e contribuiu para redução do volume isquêmico ou melhora dos sintomas em modelos animais de infarto cerebral17,18,19. No entanto, a maioria desses estudos utilizou SCU bruto17,19,20 ou células mononucleares derivadas de SCU18,21 semelhantes aos relatados por Kalka et al. Além disso, a eficácia de células CD34+ separadas de células mononucleares derivadas de SCU6 em um modelo de infarto cerebral é controversa21,22.