Um diagrama de fiação física para o sistema imunológico humano

Nature volume 608, páginas 397–404 (2022) Cite este artigo

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O sistema imunológico humano é composto por uma rede distribuída de células circulando por todo o corpo, que deve formar associações físicas dinamicamente e se comunicar por meio de interações entre seus proteomas de superfície celular1. Apesar de seu potencial terapêutico2, nosso mapa dessas interações de superfície permanece incompleto3,4. Aqui, usando um método de triagem de receptor de superfície de alto rendimento, mapeamos sistematicamente as interações diretas de proteínas em uma biblioteca recombinante que abrange a maioria das proteínas de superfície detectáveis ​​em leucócitos humanos. Validamos e determinamos independentemente os parâmetros biofísicos de cada nova interação, resultando em uma visão quantitativa e de alta confiança da fiação do receptor que conecta as células imunológicas humanas. Ao integrar nosso interactoma com dados de expressão, identificamos tendências na dinâmica das interações imunes e construímos um modelo matemático reducionista que prevê a conectividade celular a partir de princípios básicos. Também desenvolvemos um atlas unicelular multitecido interativo que infere interações imunes em todo o corpo, revelando potenciais contextos funcionais para novas interações e hubs em redes multicelulares. Por fim, combinamos a estimulação de proteínas direcionadas de leucócitos humanos com microscopia multiplex de alto conteúdo para vincular nossas interações com receptores a funções funcionais, em termos de modulação de respostas imunes e manutenção de padrões normais de associações intercelulares. Juntos, nosso trabalho fornece uma perspectiva sistemática sobre a fiação intercelular do sistema imunológico humano que se estende desde os princípios de nível sistêmico da conectividade das células imunes até a caracterização mecanicista de receptores individuais, o que poderia oferecer oportunidades para intervenção terapêutica.

O sistema imunológico humano deve manter a mesma coordenação e coesão que os outros sistemas de órgãos homeostáticos do corpo, apesar de ser composto por tipos de células altamente migratórias e circulantes que são distribuídas por todo o corpo. Diversos arranjos de proteínas da superfície celular organizam as células imunes em comunidades celulares interconectadas, ligando as células por meio de interações físicas que atuam tanto para sinalizar a comunicação quanto para a adesão estrutural5. O sistema imunológico foi descrito de uma perspectiva como redes cuidadosamente coordenadas de tipos de células6,7, onde, por extensão, são essas ligações físicas que mantêm a rede unida3. Consequentemente, os receptores imunológicos regulam praticamente todos os estágios da ativação celular e são apreciados como mediadores críticos de uma variedade de processos homeostáticos e patológicos, que vão desde a vigilância do tumor até a autoimunidade e o controle da infecção. Por essas razões, juntamente com sua acessibilidade a medicamentos administrados sistemicamente, as proteínas de superfície imune e suas interações são alvos terapêuticos particularmente atraentes2,8.

Embora as redes de interação que envolvem proteínas secretadas já tenham sido sistematicamente catalogadas9,10, no sistema imunológico e, de forma mais geral, nos bancos de dados de interação de proteínas existentes, ainda existe uma substancial sub-representação das interações entre proteínas da superfície celular11,12. Foram desenvolvidos métodos especializados que abordam desafios individuais decorrentes de proteínas de superfície incorporadas à membrana, como suas afinidades de ligação tipicamente fracas13,14 e a baixa rastreabilidade dessas proteínas para muitas abordagens bioquímicas clássicas15,16. Esses métodos, no entanto, geralmente carecem de capacidade para caracterizar sistematicamente proteomas de superfície celular inteira ou tiveram sucesso apenas para famílias de proteínas específicas, em vez de todo o espectro diversificado de topologias e complexos de proteínas de superfície17,18. Assim, o quão completo é o nosso entendimento das interações do receptor imune extracelular permanece desconhecido. Além disso, muitos receptores imunológicos de importância clínica foram deixados como 'órfãos', com seus ligantes fisiológicos não descobertos, apesar de, em alguns casos, décadas de estudo19,20,21,22. Sem um quadro sistemático das interações físicas que ligam as células imunológicas, quaisquer esforços atuais para gerar visualizações verdadeiramente sistêmicas da função imunológica permanecerão, na melhor das hipóteses, uma colcha de retalhos.